Wat is de recent ontdekte telomerase-activator cycloastraganol?

In 1985 ontdekten Greider et al. voor het eerst telomerase. Dit nieuw ontdekte enzym kan DNA-herhalingen toevoegen aan de uiteinden van chromosomen om de telomeerlengte te behouden. Telomerase is een ribonucleoproteïnecomplex waarvan de katalytische kern TERT en TERC omvat. TERT speelt een sleutelrol bij het reguleren van de telomeraseactiviteit. De telomeerlengte neemt steeds verder af naarmate cellen zich delen. Wanneer deze een kritische waarde bereikt, induceert dit signalen voor DNA-schade, wat leidt tot een verkorte celcyclus en een reeks weefselziekten die gekenmerkt worden door korte telomeren.

In 2010 werkte het Amerikaanse bedrijf Geron samen met de Hong Kong University of Science and Technology aan een onderzoeksproject om telomerase-activatoren te screenen. Daaruit bleek datcycloastraganolAstragalusalcohol kan telomerase-activiteit activeren en telomeerverlenging induceren. Deze ontdekking heeft de ontwikkeling van telomerase-activatoren sterk gestimuleerd. Onderzoek naar en de ontwikkeling van gerelateerde producten met astragalusalcohol zijn hierbij van groot belang. Cycloastragenol (CAG) is momenteel de enige gerapporteerde telomerase-activator onder natuurlijke producten. Het kan telomeerverkorting effectief tegengaan en heeft farmacologische effecten zoals anti-veroudering, anti-apoptose, anti-fibrose, immuunregulatie, bevordering van celproliferatie en wondgenezing, waardoor het potentieel therapeutische effecten kan hebben op ziekten die verband houden met telomeerdisfunctie.

Cycloastragenol en veroudering

telomeren
Telomeren zijn speciale structuren aan de uiteinden van chromosomen die de chromosomen beschermen en korter worden tijdens chromosoomreplicatie en celdeling. Cellen verouderen ook doordat telomeren korter worden.

telomerase
Telomerase kan telomeren synthetiseren om de lengte en structuur van telomeren te stabiliseren, waardoor chromosomen worden beschermd en celveroudering wordt vertraagd.

Anti-veroudering: Een telomerase-activator die een anti-verouderingseffect heeft door de telomerase-activiteit te verhogen en zo de verkorting van telomeren te vertragen.

Telomeren zijn kapjes aan de uiteinden van celchromosomen die ze beschermen tegen beschadiging tijdens celdeling. Naarmate cellen zich blijven delen, worden telomeren steeds korter, tot een kritiek punt waarop cellen verouderen of afsterven. Telomerase kan de lengte van telomeren verlengen, waardoor de levensduur van cellen op natuurlijke wijze toeneemt.

Veroudering is een onvermijdelijk onderdeel van het leven; onderzoekers bestuderen echter diverse behandelingen om sommige effecten van veroudering te voorkomen, waaronder onderzoek naar senolytica. Senolytica zijn stoffen die verouderde cellen elimineren en waarvan is aangetoond dat ze de effecten van veroudering verminderen. Een nieuwe studie suggereert dat cycloastraganol een anti-verouderingseffect heeft.

De studie, afkomstig uit China en gepubliceerd in het International Journal of Molecular Sciences, richtte zich op verouderende menselijke cellen en muizen met door straling geïnduceerde veroudering. Cycloastragenol vermindert het aantal verouderende cellen zonder de niet-verouderde cellen aan te tasten. Behandeling met cycloastragenol vermindert ook de hoeveelheid eiwitten in verouderende cellen die nodig zijn voor celgroei en overleving. Bovendien remt het de celbewegingen die samenhangen met leeftijdsgerelateerde ontstekingscellen en -processen. Bij oudere muizen die met cycloastragenol werden behandeld, werden minder verouderende cellen en verbeterde leeftijdsgerelateerde lichamelijke beperkingen vastgesteld.

Cycloastragenol vermindert senescente cellen.

Veroudering is een bekend kenmerk van het ouder worden, maar onderzoekers hebben ontdekt dat het elimineren van verouderde cellen en hun pro-inflammatoire signaalmoleculen kan helpen bij het voorkomen van leeftijdsgebonden ziekten en deze in sommige gevallen zelfs kan omkeren. In dit onderzoek behandelden onderzoekers menselijke cellen met cycloastraganol en ontdekten dat het effectief verouderde cellen elimineerde zonder niet-verouderde cellen aan te tasten. Bovendien werden cellulaire markers van verouderde cellen significant verminderd na behandeling met cycloastraganol.

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat de PI3K/AKT/mTOR-route – een signaalroute die betrokken is bij celgroei en -overleving – een rol speelt bij ontstekingsprocessen die worden geïnitieerd door senescente cellen, en zo bijdraagt ​​aan de bevordering van senescentie in omliggende cellen. De onderzoekers ontdekten dat cycloastragenol de hoeveelheid eiwitten in deze route verminderde, wat suggereert dat de stof mogelijk werkt door de PI3K/AKT/mTOR-route te blokkeren en zo veroudering tegen te gaan. Bovendien is aangetoond dat cycloastragenol het vermogen van senescente cellen om senescentie te bevorderen door de afgifte van ontstekingsmoleculen, groeifactoren en immunomodulatoren vermindert. Dit is in lijn met de suggestie dat het verminderen van de PI3K-, AKT- en mTOR-signalering de senescentiebevorderende effecten in omliggende cellen kan verminderen.

Cycloastragenol behoort tot de triterpeensaponinen en wordt voornamelijk verkregen door hydrolyse van astragaloside IV. Het heeft een relatief laag moleculair gewicht en een sterke lipofiliteit, wat gunstig is voor de penetratie van biofilms en de absorptie in het maag-darmkanaal, waardoor een betere biologische beschikbaarheid wordt bereikt. De werkzaamheid van cycloastragalinol
1. Behandeling van hersenschade
2. Verbetering van leverfibrose
3. Behandeling van osteoporose
4. Anti-verouderingseffect
5. Vertraag celveroudering

Waarom is het nodig om cycloastraganol te synthetiseren?

① Cycloastraganol heeft diverse farmacologische effecten, zoals het remmen van apoptose van hersencellen en neuro-inflammatie tijdens cerebrale ischemie en het in stand houden van de bloed-hersenbarrière.
② Cycloastragenol is de enige kleine moleculaire terpenoïde verbinding met telomerase-activiteit die tot nu toe is ontdekt en kan worden gebruikt voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten.
③ Het heeft de werking van het remmen van myocardfibrose en het versterken van de antitumorimmuniteit. Het is een populair molecuul in het onderzoek en de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen veroudering.

Bestaande problemen

Het gehalte aan cycloastraganol in Astragalus membranaceus is zeer laag en het is moeilijk om het rechtstreeks te verkrijgen. De bestaande productiestrategie voor cycloastraganol is gebaseerd op extractie uit de traditionele Chinese geneeskunde, waarbij astragaloside IV in Astragalus membranaceus voornamelijk wordt omgezet. Dat wil zeggen, astragaloside IV wordt verkregen door het kweken van astragalus en weefselkweektechnologie, waarna astragaloside IV wordt omgezet in cycloastraganol met behulp van acidolyse, Smith-degradatie, enzymatische en microbiële hydrolyse. Deze bereidingsmethoden zijn echter kostbaar, kunnen gemakkelijk milieuvervuiling veroorzaken, zijn moeilijk te scheiden en te zuiveren en zijn niet bevorderlijk voor toepassing en verdere ontwikkeling. Daarom is de aandacht verschoven naar de kunstmatige synthese van cycloastraganol.

Hoe kun je synthetische biologie gebruiken om te synthetiseren? ---Synthetische biologie

Synthetische biologie verwijst naar het doelgericht ontwerpen, transformeren en zelfs creëren van 'kunstmatig leven' met onnatuurlijke functies onder leiding van technische ideeën, oftewel de engineering van de biologie. Over het algemeen wordt het geproduceerd met behulp van biologische methoden.